心血管疾病死亡占居民疾病死亡构成的40%以上，高于肿瘤及其他疾病, 是全球头号杀手。近日，核酸药物为心血管疾病的治疗提供了新途径，2021年12月22日，诺华宣布美国食品药物管理局（FDA）批准Inclisiran上市（诺华于2019年底以97亿美元收购The Medicines Company，获得Inclisiran），Inclisiran是目前首个用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C或“坏胆固醇”）的小干扰RNA（siRNA）药物，通过靶向编码PCSK9蛋白的mRNA，降低PCSK9水平的机制，达到降低LDL-C水平的目的。其作为首个“First-in-class”的siRNA疗法，相较于目前单抗药物的四周一次或两周一次的治疗，Inclisiran仅需半年一次，实现了长效持续地降低LDL-C的能力，另外，也为最大剂量他汀类药物耐受的患者提供了新药，Inclisiran的上市表明核酸药物具有长效性、抗药物耐受的优势，具有广阔的开发价值，为心血管疾病的药物开发提供新方向。
lncRNA一般指长度大于 200 个核苷酸的长链非编码RNA（Long non-coding RNA），相关研究已经表明人类心血管疾病与lncRNAs 的表达异常直接相关，lncRNA 调控着心肌梗死、动脉粥样硬化、心力衰竭、心肌肥厚、缺血性心肌病、血脂等心血管疾病。
一、lncRNA 如何调控各类心血管疾病
1、lncRNA 与心肌梗死
冠状动脉的血流急剧减少或中断，导致心肌的缺血性坏死。lncRNA MIAT是与心肌梗死相关的lncRNA 之一，MIAT 基因敲除后可以显著改善心肌梗死后的心脏功能，为心肌梗死的预后治疗提供新的靶点。另外，研究发现MIAT与多种心血管疾病相关，包括冠心病、糖尿病性心肌病、心脏肥大、心房颤动、高血压等心血管疾病。
2、lncRNA 与动脉粥样硬化
动脉粥样硬化的典型的病理特征是脂质沉积于血管壁上，研究表明增加lncRNA MeXis 表达可以使细胞更有效地清除过量胆固醇，缺失 MeXis 的小鼠血管堵塞的概率是正常小鼠的两倍，提示敲低MeXis可作为动脉粥样硬化治疗的新的治疗途径。
3、lncRNA 与心力衰竭
绝大多数心血管疾病最终会导致心力衰竭的发生，心肌梗死、心肌病、炎症等引起的心肌损伤，均可造成心肌结构和功能的变化。心衰患者心脏中过表达lncRNA CCRR可以通过作用于CX43的结合蛋白CIP85而抑制CX43的降解，减少心肌重构中心律失常的发生风险，提示过表达lncRNA CCRR为治疗心力衰竭提供新思路。
4、lncRNA 与心肌肥厚
病理性心肌肥厚是心衰的前期病变，表观遗传重编程是心肌肥厚和重塑的一个关键过程。lncRNA -Chaer对心肌肥厚的发展起着至关重要的作用，抑制 Chaer的表达，可大幅度减轻心肌肥厚和功能障碍，提示敲低Chaer可为核酸药物的开发提供新方向。
5、lncRNA在缺血性心肌病
缺血性心脏病的产生是由于各种原因所致的冠状动脉循环完全或不完全阻塞，表现为冠脉血流和心肌供氧需求失衡。心脏自噬抑制因子（lncRNA CAIF）与p53结合阻断 p53介导的心肌素转录，降低心肌素表达降低，减弱心肌缺血/再灌注损伤，说明CAIF为治疗缺血性心肌病提供新靶点。
部分心血管疾病治疗的潜在靶点lncRNA
二、开发lncRNA药物为心血管疾病提供新的解决方案
lncRNA在心血管疾病的发生和发展中发挥了重要的调控作用, 开发lncRNA药物为治疗心血管疾病提供新途径：
（1）过表达/沉默lncRNA成为心血管疾病转化医学的治疗有效方法，靶向lncRNA可以开发小干扰RNA（siRNA）药物，反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotide Technology）药物，微小RNA（miRNA）药物、核酶（ribozyme）药物等。
（2）利用lncRNA与蛋白的相互作用的性质，可以将lncRNA开发为核酸适配体（aptamer）药物及抗体核酸偶联药物（ARC）等。
（3）核酸药物具有长效性、抗药物耐受等优势，有望解决患者长期依从性的困境。综上说明未来基于lncRNA的转化研究将成为心血管疾病领域新的突破点。
参考文献：
(1) Tamer Sallam, Jaspreet Sandhu, Peter Tontonoz. Long Noncoding RNA Discovery in Cardiovascular Disease. Circulation Research 2018, 122 (1), 155-166.
(2) Concetta Schiano, Giuditta Benincasa, Monica Franzese, Nunzia Della Mura, Katia Pane, Marco Salvatore, Claudio Napoli. Epigenetic-sensitive pathways in personalized therapy of major cardiovascular diseases. Pharmacology & Therapeutics 2020, 210, 107514.
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