lncRNA是一类含有200个以上核苷酸的非编码RNA，大多数没有蛋白质编码潜能，部分lncRNA可编码功能性小肽。

肿瘤发生是一个复杂的生物学过程，其不仅涉及到遗传网络的突变，还伴随着表观基因组的改变，这些变化可引发细胞稳态的失衡，并最终导致细胞的异常生长。在恶性转化的过程中，细胞及其微环境必须获得有利于细胞恶性化生长的各种生物学特性。这些生物学特性包括且不限于：细胞增殖的维持、细胞生长抑制的逃避、细胞永生化的获得、血管生成的诱导、侵袭/转移的激活、能量代谢的重编程以及免疫监管的逃避等。LncRNA在这些生物学事件中均发挥了重要的调控作用。

图1  lncRNA在肿瘤发生发展中的作用

来源：http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2016.03.010

1. 大量lncRNA参与了表观基因组的调控，他们在肿瘤发生发展过程中起着重要的作用。LncRNA可能通过不同的机制发挥作用，包括染色质的表观遗传修饰及染色质重塑等。例如XIST、PYCARD-AS、LIT1、H19、HOTAIR和ANRIL等lncRNA，与DNA修饰、组蛋白修饰或染色质重塑相关蛋白复合物偶联后，可以改变染色质凝聚的状态以及影响异染色质的形成，从而调节基因的转录。

2. lncRNA可以在转录和转录后层面调节基因表达。VL30等lncRNA可作为诱饵分子阻碍转录抑制因子PSF与原癌基因的启动子结合，从而开启原癌基因表达。还有些lncRNA通过充当增强子RNA（eRNA）来促进癌基因表达。例如lncRNA-TRERN1可作为作为癌基因SNAI1的增强子，促进上皮-间质转化，使胃癌发生转移。

3. lncRNA可以在翻译及翻译后层面调节基因表达。在膀胱癌中，LINC00958可启动膀胱癌相关的蛋白质metadherin的翻译。lncRNA OCC1可以促进HuR蛋白的泛素化降解，从而抑制结直肠癌细胞生长。

4. lncRNA自身也受到严密调控，并作为促癌或抑癌因子参与肿瘤的发生发展。例如，IL-6能促进lncTCF7的表达，lncTCF7再以正向反馈的形式激活IL-6/STAT3相关信号通路，从而促进肝癌生长。

在肿瘤发生发展过程中，大量lncRNA均呈现出表达异常的特点；并且，某些lncRNA似乎具有肿瘤表达特异性。例如，PCA3、PCGEM1和PCAT-1均是肿瘤相关的lncRNA，由于具有较高的稳定性，它们可以在肿瘤患者的血浆和尿液中检测到，且它们的表达水平能够作为疾病严重程度的表征。因此，lncRNA有望用作肿瘤诊断的非侵入性生物标志物，也可作为潜在的治疗靶点用于肿瘤新型治疗药物的开发。目前，已有多篇论文对肿瘤相关的lncRNA进行了系统总结。

对肿瘤相关lncRNA的细胞内丰度进行干预是潜在的肿瘤治疗手段，相关干预策略包括： (i) 通过特异性siRNA、ASO、aptamer和核酶使 lncRNA 转录本降解； (ii) 通过改变 lncRNA 基因的启动子活性来调节lncRNA 转录（例如抑制与lncRNA基因启动子结合的转录因子）； (iii) 开发小分子或多肽，通过结合特定的结合口袋来阻断 lncRNA 与蛋白质、DNA、RNA或其他互作复合物的结合； (iv) 设计aptamer破坏 lncRNA 的功能，这些aptamer可以选择在特定结构区域靶向 lncRNA，阻断lncRNA与互作分子的结合。

图2  基于lncRNA的肿瘤治疗方法

来源：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2018.01.053

现目前，lncRNA的临床应用尚面临诸多挑战，在后续的临床前开发及临床研究中还需逐一解决。

参考文献

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