人物专访 | 凌泰氪生物创始人宋旭：解锁lncRNA潜力，推动核酸药物新纪元
当前siRNA和mRNA研发中面临着专利限制和差异化竞争难题，市场需要新类型的核酸分子实体和创新递送技术，lncRNA的出现即是一个大的飞跃。近两年美国也有多家lncRNA创业公司获得大额融资。
成都高新区生物医药企业成都凌泰氪生物技术有限公司（以下简称“凌泰氪生物”）是专注于lncRNA药物研发的企业，也是国际上为数不多的掌握多功能lncRNA模块化药物核心技术的公司。
今天，让我们一起走进凌泰氪生物
对话其创始人&董事长宋旭博士
讨论lncRNA药物的开发及企业发展布局。
lncRNA在免疫系统和肿瘤的发生发展中发挥着非常重要的作用，已成为免疫学和肿瘤学的焦点。在lncRNA药物开发领域，目前国内外的研究热点集中在哪些方向？
包括lncRNA在内的生物分子如何参与宿主免疫、肿瘤进程以及肿瘤免疫是当前生物医学基础研究的热点。就lncRNA药物开发而言，凌泰氪生物的研发思路是“将lncRNA作为核酸药物的功能元件”，这从本质上不同于“将lncRNA作为疾病的治疗靶点”的研发思路。
由于lncRNA生物学功能的复杂性，“将lncRNA作为疾病的治疗靶点”的研发思路从本质上讲具有较大的不确定性（相当于on-target & side-effect）。从公开发表的论文来看，目前有极少量工作与我司的思路具有一定的相似性（主要集中在代谢性疾病相关的lncRNA），但这些工作仅限于实验室研究，尚未得到充分的概念验证，亦未见成药性探索的相关报道。
lncRNA药物相较于其他核酸药物来讲，有什么特点和优势？
现在市面上主要有两类核酸药物，一类是mRNA药物，一类是小核酸药物，包括ASO和siRNA，这两类药物与lncRNA药物是完全不同的药物类型。mRNA药物可以理解为“一维分子”，主要是依靠序列编码蛋白发挥功能；小核酸药物无论是siRNA还是ASO，是依靠碱基互补的方式跟靶序列相互作用，从而达到调控靶mRNA的作用，所以可以理解为一种“二维分子”；而lncRNA则是一种“三维分子”，主要依靠它的空间结构发挥功能。整体上，“三维”分子能做“一维分子”“二维分子”能做的所有事情，但是又能弥补另外两种分子无法实现的功能，所以未来开发潜力是非常大的。
凌泰氪生物基于团队优势和先发优势，已自主开发了lncTAC及UNAST两项核心技术，这些技术的优势是什么？
凌泰氪生物已经建立了两个自主研发的技术平台。
其中一个是以lncRNA介导的靶向嵌合体技术（lncTAC，即lncRNA based Target Chimera）。lncTAC包括lncRNA稳定模块、靶向递送模块和功能模块。可见，lncTAC技术平台实现对lncRNA药物模块化组合设计。相比于以往立足于靶点开发新药，模块化技术的优势在于能开发一系列管线，从而缩短新药开发周期、降低开发成本。同时，对于其中的靶向递送模块，我们开发了多个基于lncRNA的可靶向特定肿瘤细胞和组织，以及靶向免疫细胞的新型核酸药物递送元件，均实现了对于上述细胞组织的高效特异递送，实现了核酸药物肝外递送的突破。
另一个技术平台是UNAST（Unmodified Nucleic Acid Stabilization Technology）。该技术能够在未经修饰的情况下提高核酸药物的体外稳定性及体内稳定性，还实现了体内长时间缓释的效果，且拥有全新的序列专利，能有效降低用药剂量和给药次数。此外，UNSAT技术还是一种通用的核酸药物稳定技术，可对DNA药物、siRNA/ASO药物、mRNA药物、lncRNA药物等各类型的核酸药物进行全覆盖。
在核酸药物的后期具体研发工艺和改造上，面临的挑战有哪些？
lncRNA属于核酸药物的范畴，目前比较成熟的核酸类药物，如ASO, siRNA, mRNA等都已经有获批上市的药物，它们的工艺等都相对比较成熟。但是lncRNA自身具有一些特性，其需要突破的挑战主要包括：
一是功能鉴定困难。lncRNA种类繁多，且功能复杂多样，往往会同时参与多种生物过程，这相对提高了其功能鉴定的难度。
二是研发难度高。鉴于庞大的尺度和功能的复杂性，寻找到针对特定病状有效的lncRNA并非易事。同时，我们还必须解决如何在体内精确地靶向、引导和调节这些RNA，以及如何设计安全有效的疗法。
三是治疗安全性未知。由于lncRNA的研究还处在初级阶段，且lncRNA参与调控的生物过程可能影响广泛，因此对其进行干预可能存在一些未知的风险，这对新药研发提出了更高的要求，也带来了更高的挑战。
能否透露现阶段凌泰氪生物的商业化计划是怎样的？
凌泰氪生物整体的商业化策略是自有管线+BD项目梯度孵育。聚焦于临床未满足的需求。在疾病领域实际比较宽泛，因我司本质是一种模块化平台技术。相对而言，目前重点布局的疾病领域包括肿瘤，自免，CNS，内分泌。基于目前新药的开发周期以及我司的技术特点，我司选择项目的核心因素在于具备突破性进展，品种开发定位必然要优于现有竞品，且在某些方面具有突破性，比如品种采用的递送技术，稳定技术，独特的创新结构等，争取每个品种都是代表一个面的闪光点，具有广阔延展性。
从发展规划上讲，我司三年内品种管线推到人体试验，对平台技术及概念验证的目标基本已经达成。前五年主要通过融资+BD获得持续的资金支持。在未来的十年内，我们会寻求企业上市，以及品种的上市并从而获得品种上市收益/分成，也许会是重磅品种。
对lncRNA药物研发行业未来的展望是怎样的？
对于核酸药物来说，目前的机会点应该主要存在于肝外递送。凌泰氪生物聚焦lncRNA，在肝外递送领域做了很多的科研工作。今年，凌泰氪生物开展IIT研究的项目属于肝外递送项目，结果也不错。从沙利文的数据看，小核酸药物的全球市场规模从2016年的0.1亿美元增加到2021年的32.5亿美元，年复合增长率达到217.8%；根据Evaluate和BCG的预测，全球小核酸药物的市场规模有望突破150亿美元。考虑到目前国内的创新药注册+市场回报导向政策（如进院及医保支付），未来凌泰氪生物的创新药是有望成就多个重磅品种的，品种的市场预期信心主要还是依赖于凌泰氪生物品种的高度创新性及立项时确定的未满足临床需求。
